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            淺談新型促滲劑壬代環戊雙醚對雙氯芬酸鈉凝膠透皮吸收的影晌

            時間: 2019-09-07 欄目: 藥學論文

              【關鍵詞】 壬代環戊雙醚
              摘要:目的 探討不同濃度新型促滲劑壬代環戊雙醚對雙氯芬酸鈉凝膠的透皮吸收影響。方法 采用改良Frans擴散池進行體外透皮吸收實驗。流動相:甲醇乙酸水溶液(pH=3.0)(體積比70∶30),紫外檢測波長284 nm。結果 壬代環戊雙醚含量在2.0%時透皮吸收最好。結論 壬代環戊雙醚具有較好的促滲作用,是較好的新型促滲劑。
              關鍵詞:壬代環戊雙醚;雙氯芬酸鈉凝膠;透皮吸收;新輔料
              Abstract: Objective To evaluate the effect of 2nonyl1,3dioxolane,a penetration enhancer,on in vitro permeation of diclofenac gel.Method The in vitro skin permeation experiment was conducted by using modified Franz diffusion cell. Acetate solution (pH3.0)methanol (70∶30) was used as mobile phase and the detection wavelength was set at 284 nm. Result and Conclusion The optimal concentration of 2nonyl1,3dioxolane for higher percutaneous absorption of diclofenac gel was 2.0%,suggesting that 2nonyl1,3dioxolane is a potent penetration enhancer.
              Key words:2nnonyl1,3dioxolane; diclofenac gel; pereutaneous absorption; new excipients
              經皮給藥系統是目前藥劑學研究的熱點之一[1]。其可維持穩定持久的血濃,避免胃腸道的破壞及肝臟首過效應,毒性和不良反應小,使用方便。然而在治療量下許多藥物難以滲透皮膚,必須使用促滲劑增加藥物穿透性和透皮速率。在實際應用中,常用的有油酸及其酯類、二甲亞砜及其衍生物和氮酮等,其中以氮酮(azone)最為普遍[2]。
              本室合成一種新的透皮吸收促進劑――壬代環戊雙醚[3],化學名為2正壬基1,3二氧戊環。由癸醛和乙二醇在對甲基苯磺酸催化下脫水環合而成。性狀為無色、透明、無毒、略有香味的稀油狀液體。其合成方法、藥理毒性另文報道。
              雙氯芬酸鈉為非甾體抗炎藥[4],口服易引起胃腸道反應,采用經皮給藥方法,可以消除其對胃腸道的刺激,但經皮吸收又受到角質層的限制,透皮速率較小,需添加促透劑以改善藥物的透皮釋藥。本文選用雙氯芬酸鈉為模型藥物結合不同濃度的新型促滲劑壬代環戊雙醚研究其對藥物透皮制劑吸收的影響,考察壬代環戊雙醚新型促滲劑的開發價值。
              1 試劑、儀器與實驗動物
              1.1 試劑與儀器
              高效液相色譜儀(LC―10A,日本島津),智能透皮實驗儀(TP―2A,南京紅藍電子科技中心),改良Frans擴散池(購自沈陽藥科大學),ZD―85雙功能氣浴恒溫振蕩器(江蘇金壇市富華儀器有限公司),卡波姆940(Carbomer,美國Goodrich公司),雙氯芬酸鈉(北京雙鶴藥業有限公司),雙氯芬酸鈉對照品(購自中國藥品生物制品檢定所),壬代環戊雙醚(本室合成),氮酮(azone,藥用,廣州化學助劑廠),甲醇(色譜醇,南京漢邦試劑廠),其他試劑均為分析純。
              1.2 實驗動物
              昆明種小白鼠,體質量20~22 g,SPF級,雌、雄兼用,福建醫科大學動物實驗中心提供,合格證號為醫動字第23―006號(質)。
              2 實驗方法 1 雙氯芬酸鈉凝膠劑的制備
              取雙氯芬酸鈉150 g溶解于60 ℃ 1 500 mL丙二醇中,另將150 g卡波姆940加入800 mL蒸餾水中充分溶脹,攪拌下將雙氯芬酸鈉溶液加入卡波姆基質中,并分別加入質量濃度為0%,0.5%,1.0%,1.5%,2.0%,25%,3.0%的壬代環戊雙醚、2.0%的氮酮,用三乙胺調pH為7.5,攪拌使成凝膠狀,蒸餾水加至1 000 g,攪勻,分裝即得。 2 含量測定 2.1 色譜條件
              色譜柱shimpack ODS柱(4.6 mm×150 mm,10 μm);檢測波長284 nm;流動相:甲醇乙酸水溶液(pH調3.0)(體積比70∶30);流速:1.0 mL・min-1;柱溫為室溫;進樣量:20 μL。柱效以雙氯芬酸鈉計,理論塔板數不低于3 000。 2.2 標準曲線的制備
              精密稱取105 ℃干燥至恒重的雙氯芬酸鈉對照品50 mg,置于50 mL量瓶中,用流動相溶解定容,振蕩搖勻,備用。精密量取標準液0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0 mL置于100 mL量瓶中,用流動相溶解定容,振蕩搖勻。精密吸取20 μL進高效液相儀測定峰面積,以峰面積(A)為縱坐標與雙氯芬酸鈉質量濃度(ρ)進行線性回歸,得標準曲線方程: A=2377.15 ρ+01152,r=0.9998,線性范圍:5.0~30.0 μg・mL-1。 2.3 穩定性試驗
              取雙氯芬酸鈉適量,加接收液生理鹽水配成高低不同濃度的溶液,分別在0,2,4,8,12,24 h處測定峰面積,RSD分別為0.78%和0.61%。結果表明,雙氯芬酸鈉在24 h內穩定。 2.4 精密度試驗
              
              精密吸取對照品溶液(15.078 μg・ml-1)20 μL,分別于同一日內,不同日內重復進樣5次,測得RSD分別為1.19%和2.13%。 3 體外透皮試驗 3.1 離體鼠皮的制備
              取體質量20~22 g健康小鼠,處死后立即剃除腹部毛,剝離腹部皮膚,除皮下脂肪,用生理鹽水沖洗后浸泡于生理鹽水中,置于4℃冰箱冷藏,24 h內使用。 3.2 體外透皮試驗
              試驗裝置的透皮面積為4.52 cm2,接受池體積為10.05 mL。磁力攪拌器速度為60 r/min,實驗溫度為(37±0.5) ℃恒溫水浴。接受液為生理鹽水。 將雙氯芬酸鈉凝膠均勻涂布于預先處理好的鼠皮上,固定在釋放池下端(角質層朝向玻璃管側),凝膠含壬代環戊雙醚的質量濃度分別為0%,0.5%,1.0%,15%,2.0%,2.5%,3.0%和含2.0%的氮酮在1,2,4,6,8,10,12,14 h取樣4 mL,立即補充同溫生理鹽水4 mL,以0.45 μm微孔濾膜過濾,取續濾液,于284 nm處測定峰面積。 3.3 接受液含量測定和累積透皮量的計算
              將所測峰面積代入標準曲線方程計算濃度,并量取接受液的體積,按以下公式計算累積釋放藥量(Q)。 4 統計學方法
              數據的錄入和分析處理在SPSS l0.0統計軟件上完成。不同濃度各時間點累積透皮藥量比較采用重復測量的方差分析,用LSD法作多重比較。
              3 結 果
              體外鼠皮透皮吸收試驗結果見表1。表1 含不同濃度壬代環戊雙醚和氮酮的雙氯芬酸鈉凝膠的體外釋放量(略)
              
              本實驗對含藥量相同,但含壬代環戊雙醚濃度不同的7種凝膠分別進行6次體外鼠皮透皮吸收試驗,經重復測量的分析,表明在6種濃度中,2.0%,2.5%,3.0%組的透皮藥量顯著高于其他濃度組(P0.05),在時間方面以14 h組最高(P0.05);但是2.5%,30%組的透皮藥量與2.0%組的透皮藥量差異無顯著性。同樣2.0%濃度組的氮酮略低于2.0%濃度組壬代環戊雙醚(P0.05),兩者差異無顯著性。
              綜合考查,ρ=2.0%的壬代環戊雙醚對雙氯芬酸鈉凝膠累積透皮藥量較高,選擇其為本凝膠的促滲劑。
              4 討 論
              在體外皮膚滲透實驗中,采用不同濃度透皮輔料壬代環戊雙醚考察對雙氯芬酸鈉凝膠的促滲作用,研究表明:不同濃度的壬代環戊雙醚對雙氯芬酸鈉凝膠透皮擴散均有促進作用,且隨壬代環戊雙醚的濃度增加而增加,但是在濃度達到某一數值后對于藥物的促滲作用沒有顯著提高。2.0%的壬代環戊雙醚對雙氯芬酸鈉凝膠具有較高的透皮促滲作用。
              Kastu等[5]人研究表明氮酮及甲基衍生物與紅細胞作用時可以引起溶血,可能是氮酮插入脂質雙層改變脂質的排列,使膜結構不穩定,這一積累導致膜碎片由細胞膜釋放而通透性增強;壬代環戊雙醚與氮酮具有相似的結構,有一個極性頭部和一條烴鏈,其機理可能也是通過改變脂質分子排列而提高皮膚表皮的結構,使藥物更好地透過皮膚達到促滲作用。但是有報道[3]表明壬代環戊雙醚與氮酮相比安全性和刺激性更低,對其深入的研究工作將繼續進行。
              參考文獻:
              [1]梁曉麗經皮給藥制劑簡述[J].首都醫藥,2005,12(12):38.
              [2]楊云松,彭紅云,張國林,等.透皮控釋給藥研究[J].高分子通報,2004(1):49.
              [3]ZHONG WZ. Application of solidphase extraction in the method development for determination of SEPA,an acronym for soft enhancement of percutaneous absorption,in human,rat,and rabbit serum using GCFID method[J].Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis,1998,16:1179.
              [4]劉孟興.雙氯芬酸鈉緩釋片治療骨關節炎臨床療效[J].醫藥論壇雜志,2004,25(15):43.
              [5]KASTU T,KUROKO M,SANCHIKA K,et al. Interaction of 1dodecyazacyazacycloheptan2one(Azone) with erythrocyte memtrane[J]. Int J Pharm,1989,53:61.


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